而由于腿部的压力过大，血液的回流受到影响。
事实上，酿酒业与医药公司都需要酵母来生产各自最好的产品。目前，健康维护组织及保险公司不仅是卫生保健也是变成了药物发现的主要驱动力。
然而，通过有声有色的活动，美国一些艾滋病激进组织成功地使其成为一种具有重要政治意义且急待治愈的疾病，从而确保任何有效药物将会获得丰厚的回报。如果具有完全不同视角的营销专家指出某个药物没有可盈利的市场，科学研究做得多好都于事无补。此药现在也被用 来治疗非常特选的中风患者。案例1：艾滋病以所有恐怖的形式给非洲带来了极其沉重的打击。社会可能为通常是痛苦缓慢的科学进步而感到沮丧，但是既使出现新的技术突破，严谨的科学仍将不可避免地缓步向前发展。
科学可能提供一个临床候选药物让公司审议和做进一步投资。影响公司内部选择临床候选药物先后排序的主要因素有：①布场：指证、公司产品链、近期FDA (对同类药）的批准情况、 药品标示考量和非专利药竞争。但失败则基本把球权交给对手，自己面临失分境地。
如果你进攻速度太慢，防守方不仅摆好阵形，还有时间向观众招手致意，那你的成功率就低了反之如果防守方阵形被打乱，队员疲于奔命，动作变形，你则可以轻松破门。足球比赛里的临门一脚十分关键因为这是整个进攻的最后一步，也是进球的唯一机会。临门一脚和三期临床 2015-09-11 11:43 · 美中药源 三期临床相当于临门一脚。
三期临床虽然结果最可靠但失败也最痛苦，所以不要陷入一切问题到三期临床解决的陷阱。但是足球2：0就很难翻盘，3：0就是大胜。
马拉多纳、梅西也不是百发百中，赵达裕也攻破过阿根廷国家队的大门。尤其是最不确定的因素应该在便宜的阶段搞定。新药开发有个类似过程，只是筹码和回报不同。但失败则基本把球权交给对手，自己面临失分境地。
这种风险高度置后的项目有自己的比赛规则，是否参与这种药物开发的竞争是个portfolio问题。比如DMD药物drispersen由于毒性限制只能用较低的6毫克/公斤剂量，二期临床显示在这个剂量下病人的肌营养不良蛋白水平并没有比安慰剂组增加。一个Sovaldi这样的进球就够让吉利德拿世界杯了。但现在有很多项目没有在三期临床之前干净彻底的去风险，导致不必要失败。
著名的CETP抑制剂torcetrapib虽然能升高HDL，但也升高血压，这在心血管事件临床试验中无疑是个非常不利的因素。结果ILLUMINATE失败不仅令辉瑞损失8亿美元，关闭AA，CEO走人，甚至对证实或证伪HDL假说没有任何帮助，因为所用的化合物不能干净地升高HDL。
项目的核心假说应该在更早、更便宜的阶段去风险。前期工作质量差则可能导致临门一脚没有角度、没有距离、动作勉强，成功率自然低。
三期临床前工作的水平直接影响三期临床成功率，也决定一个公司的生死存亡。所以临门一脚的水平是自后场开始的准备工作质量的体现。临门一脚的质量不仅和这一脚射的水平有关，更和这一脚之前的工作关系密切。昨天谈到的Breo故事的性质也差不多。三期临床相当于临门一脚。最好的公司也有大量三期临床失败，最差的也有偶尔成功的例子。
如果公司一贯这样拖泥带水，三期临床失败率会超过平均值。因为三期临床是最为耗时、最为昂贵的一步，所以没有必要到三期临床才回答的问题应该在前面更便宜的时候全部解决好。
但肌营养不良蛋白水平升高是看到病人病情改善的前提，结果drispersen在近200人的三期临床失败（这对DMD这个罕见病来说是非常大的实验）。制药行业其实只有一个很小的生存空间。
如果你进攻速度太慢，防守方不仅摆好阵形，还有时间向观众招手致意，那你的成功率就低了。当然有些假说只能在三期临床验证，比如降血脂和心血管事件风险的关系
【药源解析】: Tetraphase是以哈佛合成大佬Andrew Myers的全合成四环素技术为基础成立的，eravacycline是第一个进入三期临床的全合成四环素。2005年Myers首次全合成了四环素母核，这个技术可以研究以前无法得到的类似物。最近FDA的高评审通过率和免疫疗法的节节胜利使有些人忘记了新药研发依然是个高危行业，即使是成熟母核改造、非劣效试验也不是十拿九稳。如果真是人人生而平等，那么抗生素价格达到上万甚至10万美元每个疗程也并非没有可能。
这是少数有机合成技术作为新药开发控速步骤的例子。现代制药工业起源于抗生素，曾经是制药业的绝对核心业务。
Tetraphase主打产品eravacycline三期临床失败，新药研发仍是高危行业 2015-09-11 11:33 · 美中药源 最近FDA的高评审通过率和免疫疗法的节节胜利使有些人忘记了新药研发依然是个高危行业，即使是成熟母核改造、非劣效试验也不是十拿九稳。【新闻事件】：今天美国生物技术公司Tetraphase主打产品eravacycline在一个叫做IGNITE2的三期临床失败，股票狂跌80%。
但现在耐药菌的广泛出现令细菌感染成为一个潜在的定时炸弹。这个试验共有908名病人参与，非劣效定义为治疗后6-8天和标准疗法的治愈率和细菌应答区别在10%以内。
如果超级细菌大范围出现，我们又将回到前抗生素时代，什么前列腺增生、ADHD都只能算是无病呻吟。四环素结构复杂，以前结构改造只能通过修饰发酵中间体，所以构效关系研究受到很大局限。在此之前，eravacycline曾经在一个腹内感染的三期临床实验达到一级终点。所以今天Checkmate-012的Opdivo+Yervoy治疗肺癌的积极结果应该算是上帝的另一个礼物，因为即使PD-1抑制剂也不是在哪个适应症都会是阳性结果。
Eravacycline通过全合成生产，所以成本很高，但是现在药价的迅速攀升令这类高成本药物也有生存空间。即使现在对革兰氏阴性菌感染的治疗手段也很有限。
美国每年有200万人受耐药菌感染，23000人因此丧生，超过艾滋病的死亡人数，经济损失每年达到200亿美元。原来MRSA只有医院才有，现在已经扩大到社区。
现代新药研发多数情况下靶点的发现和确证是最为关键的一步。现在致命疾病如癌症的药价可以达到每年15万美元以上，延长寿命却只能以月计算。
